9游总区生物报道：有些儿童患有至少一种慢性病，依赖呼吸机等工具，需要多名专科医生的照顾和大量医疗保健资源，这些患儿被称为医疗上复杂的儿童（Children with medical complexity，CMC）。大多数患儿都被怀疑有遗传原因，但无法通过常规的基因检测发现。

近日，多伦多病童医院Robin Hayeems领导的研究团队开展了一项队列研究，以确定基因组测序作为CMC诊断检测的分析和临床有效性。他们发现，近三分之一的患儿可通过基因组测序获得诊断结果。这项成果发表在《JAMA Network Open》上。

Hayeems和她的同事在论文中写道：“这项研究表明，基因组测序具有很高的分析和临床有效性，能够为患儿带来新的诊断结果。”她们认为，基因组测序有望成为CMC的一线遗传检测。

在这项研究中，研究人员对49个家庭中的138人进行基因组测序，其中包括40个trio家系。由于患儿平均接受过四个常规的遗传检测，因此他们的一些遗传变异是已知的，大多数是良性或不明意义的变异。测序分析确定了全部124个此类变异，这表明基因组测序具有很高的分析有效性。

对于49名先证者，也就是家族中最先发现患有特定疾病的个体，15名在基因组测序后获得了新的分子遗传学诊断结果，诊断率达到30.6%。

例如，一名患儿X染色体上的KDM6A基因发生了单外显子重复，导致Kabuki综合征的发生。这个突变是母系遗传的，但之前通过染色体芯片分析、外显子组测序或MLPA（多重连接依赖式探针扩增）技术都没有检测到。

三名儿童患有新的遗传病，包括与RAC3相关的疾病以及两种新的常染色体显性神经发育综合征。另外九名儿童患有超罕见的遗传病，或具有一种或多种非典型特征的极罕见遗传病。

对于其中的五项诊断结果，目前都有相关的管理建议或干预措施，而一名患有癫痫性脑病的儿童已开始接受靶向治疗。此外，四项诊断结果具有生殖咨询意义，因为同胞兄弟的复发风险至少为25%。其他疾病则是由新发突变引起，且复发风险低。

研究人员指出，尽管这项单中心的研究存在着一些限制，但他们的结果支持将基因组测序作为医疗上复杂儿童的一线遗传检测。“基因组测序有望增加确诊CMC的比例，”她们写道。

同时，她们在论文中补充说，RNA-seq和全基因组甲基化分析等组学工具有望进一步提高这些患者的诊断率。

原文检索

Genome Sequencing as a Diagnostic Test in Children With Unexplained Medical Complexity

JAMA Netw Open. 2020;3(9):e2018109. doi:10.1001/jamanetworkopen.2020.18109