深圳9游总区生物报道：对流感病毒感染的一项最新研究表明，葡萄糖代谢是感染导致出现致命炎症反应（称为cytokine storm）的基础。这一发现有助于确定未来治疗的潜在药物靶标，可能部分解释了为什么糖尿病患者因流感（也包括COVID-19）和其他感染而出现严重并发症和死亡的几率更高。

这一研究发现公布在4月15日Science Advances杂志上。文章通讯作者为武汉大学病毒学国家重点实验室刘实副教授。

在感染过程中，人体的免疫系统会增加细胞因子的释放，这些分子像信使一样，召集免疫细胞加入战斗，在血流中循环。在某些患者体内由于无法解释的原因，即使入侵的病原体开始撤退，这种战斗仍在继续。也就是说，这种炎症反应的起始点是抵抗感染，但如果控制不好，会在之后阶段对组织，尤其是肺组织造成附带损害。因此这种持续的过量细胞因子释放作用是导致各种传染病（包括流感，COVID-19，埃博拉和败血症）死亡的原因。

那么是什么导致细胞因子分泌不受控制的激增呢？关于这一点，科学家们知之甚少，但是有一些研究表明，IRF5对于促炎性细胞因子的产生至关重要，如果在小鼠中遗传剔除这一因子，则可以保护动物免受流感引起的细胞因子风暴的侵袭。此外，对流感病毒感染的炎症反应还可以促进葡萄糖代谢，免疫细胞需要能量来产生强烈反应，而且病毒也需要糖复制。

在最新研究中，刘实等人将这些线索联系起来，确定了激活细胞和小鼠中IRF5诱导的细胞因子产生所需的特定葡萄糖代谢途径。这种被称为hexosamine biosynthesis pathway的生物合成途径（一种众所周知的代谢过程）也是病毒复制所必需的。

己糖胺生物合成始于葡萄糖，最终产物为UDP-GlcNAc。这种核苷酸糖有时会被添加到蛋白质中，这个过程被称为O-GlcNAcylation。研究小组发现，IRF5的O-GlcNAcylation对转录因子的细胞因子产生活性是必需的。

研究表明，基因删除执行O-GlcNAcylation修饰的酶，也就是OGT，或IRF5本身，可抑制炎症性细胞因子的产生，和小鼠和细胞中的病毒复制。基因敲除还改善了动物的感染存活率，表明这两个因素可能是未来治疗的靶标。

研究还显示，感染流感的患者比健康对照者具有更高的血糖水平和IRF5的O-GlcN酰化修饰更多。此外，血糖水平与炎性细胞因子水平紧密相关。

尽管该研究的重点是流感，但细胞因子风暴也是COVID-19的常见死亡原因，同时研究表明，包括糖尿病在内的代谢紊乱患者似乎更容易出现此类严重并发症。

刘实说：“我们相信葡萄糖代谢会导致COVID-19的各种症状，因为流感和COVID-19均可引起细胞因子风暴，而且COVID-19糖尿病患者的死亡率更高。”

对于流感和COVID-19，糖尿病患者的死亡率肯定更高。但是，作者也认为对此的解释可能更为复杂，这很可能与这类人的葡萄糖代谢失调有关。

即使没有糖尿病或其他明显的潜在疾病，患者也可以由于严重症状而丧命。Scripps研究所的免疫学家和微生物学家John Teijaro（未参与该项研究）说，这项工作“具有广泛的意义”，它还为细胞因子风暴打开了两个不同的潜在药物靶标，例如OGT和IRF5。而且由于抑制这些因素既阻止了细胞因子的产生，也阻止了病毒的复制，因此针对这些分子的药物可以“抑制炎症”，而不会损害宿主的免疫力和病毒控制能力。

原文标题：

Q. Wang et al., “O-GlcNAc transferase promotes influenza A virus–induced cytokine storm by targeting interferon regulatory factor–5,” Sci Adv, 6:eaaz7086, 2020.