Schaaf-Yang 综合征是一种以发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、喂养困难、关节挛缩以及自闭症谱系障碍为主要特征的罕见遗传病。MAGEL2基因的突变会导致产生截短的无功能蛋白质，影响神经元和认知发育，异常蛋白质在细胞核中逐渐积累可能会产生毒性作用，这些患者会出现先天性畸形、智力残疾、面部特征改变、睡眠呼吸暂停和关节挛缩。更好地了解MAGEL2蛋白的功能、遗传变异和细胞核驻留的影响，将有助于为设计患者特异性基因疗法开辟新的途径，以防止这种改变蛋白的合成，并解决SYS这种无法治疗的疾病。

来自巴塞罗那大学生物学院和生物医学研究所(IBUB)、Sant Joan de dsamu研究所(IRSJD)和罕见疾病网络生物医学研究中心(CIBERER)的一个团队领导的SYS研究进展发表在《Journal of Medical Genetics》上。该团队还出版了第一本关于沙夫-杨综合征的临床指南(Journal of Medical Genetics,2022)，针对医疗保健专业人员和受这种病理影响的儿童的家庭。

基因突变导致蛋白质截短

MAGEL2基因位于第15号染色体上，在神经系统中表达并产生MAGEL2蛋白，该蛋白参与神经元细胞质中蛋白质的逆行运输和再循环。迄今为止，在科学文献中已经记录了超过80种MAGEL2基因突变，其中一些在患者中被发现是重复的。

这项用体外人类细胞进行的新研究显示，由于基因突变，几乎所有与Schaaf-Yang综合征相关的截短蛋白都失去了部分分子结构，如MAGE同源结构域，这是与其他蛋白质相互作用的关键。C端HA标记的野生型(WT)、或截短的(p.Gln638*) MAGEL2的异源表达显示，截短蛋白变异从正常的细胞质定位转变为倾向于细胞核定位。将该分析扩展到用N端FLAG标记观察MAGEL2上的另外六个SYS突变的影响。实验结果重复并扩展了之前的发现，表明所有截断的MAGEL2蛋白一致地显示出主要在细胞核定位，无论标签的化学性质如何或者在C端或N端。与先天性多发性关节挛缩相关的突变表现出更明显的细胞核驻留表型，表明临床严重程度与核错位程度之间存在相关性。这些结果表明截短的MAGEL2具有新形态效应，这可能与SYS的发病机制有关。

作者视角

UB遗传学，微生物学和统计学教授Susanna Balcells表示：“功能性MAGEL2蛋白具有完整的分子结构，允许它们与其他蛋白质相互作用并执行其正常的生物功能。它们通常存在于细胞质内的特定位置，主要是在与蛋白质运输和循环有关的亚细胞区室中”“由于受到基因突变的影响，截短的蛋白质是MAGEL2蛋白的较短版本。”因此，被截短的蛋白质缺乏在细胞中正常工作所必需的某些区域”。Roser Urreizti说:“这个结构域的缺失可能会阻止MAGEL2正常功能的这些基本相互作用，比如它在逆行运输和蛋白质循环中的作用。”

截断的蛋白质倾向于在细胞核内积聚，这可能进一步加重沙夫-杨患者的症状。Mónica Centeno认为，“很可能，在真实的细胞环境中，合成的一些截短蛋白质也可以在细胞质内的特定位置找到，例如核内体。然而，由于它们的结构发生了改变，它们可能无法正常发挥功能。”

Schaaf-Yang综合征患者临床表现的严重程度可能与细胞核内改变蛋白的积累有关。换句话说，导致更严重症状的突变也会导致截断的MAGEL2蛋白在细胞核中积累更多。Raquel Rabionet说:“这可以用这样一个事实来解释，即细胞核中截短蛋白的较高积累可能会干扰重要的核过程，并在更大程度上影响正常条件下细胞的功能。”

寻找治疗沙夫-杨综合征的方法

驱动蛋白质降解的细胞机制——例如，泛素-蛋白酶体系统——可以帮助减少被截断的蛋白质的负面影响，并有助于减缓病理的进展。然而，如果蛋白质的生产速度超过细胞的降解能力，异常蛋白质可能会逃脱降解并继续发挥毒性作用。专家Aina Prat说:“在这方面，我们发现正常和截断的MAGEL2蛋白具有非常相似的半衰期。因此，截断的MAGEL2在细胞中是稳定的，它可能在细胞中发挥毒性作用。”

“如果我们知道截断的MAGEL2蛋白是如何改变细胞功能的，我们就可以制定策略来促进这些有毒蛋白的降解，恢复细胞功能或补偿由它们的积累引起的代谢和信号功能障碍”，这将推动进一步的研究，为SYS患者的创新治疗做出贡献。