加州大学戴维斯分校综合癌症中心的研究人员已经证明，使用基因疗法抑制一种特定的蛋白质可以缩小小鼠的肝细胞癌(HCC)。在HCC中经常过度表达的凝集素1 (Gal1)蛋白的沉默也改善了抗癌免疫反应，增加了肿瘤内杀伤T细胞的数量。该研究发表在《药物学报B》上。

病理与检验医学系的杰出教授、该研究的资深作者Yu-Jui Yvonne Wan说,“我们早就知道Gal1是肝细胞癌的生物标志物，Gal1在正常组织中的表达很低，在脂肪肝、炎症和肝癌发生时表达增加。现在，我们可以看到Gal1不仅仅是一个生物标志物，它是一个潜在的治疗靶点。”

HCC是一种始于肝脏的癌症，是世界上最常见的癌症之一。而且这个数字还在增加，自20世纪80年代以来，事故率增加了两倍多。这种疾病也可能是致命的:在晚期，5年生存率不到20%。

 Wan实验室花了几十年时间研究肝脏疾病;这项研究建立在以前的研究基础上。

Gal1在HCC中过表达

Gal1抑制免疫系统攻击健康组织。然而，当它在HCC中过度表达时，它会促进肿瘤生长并阻止免疫系统攻击肿瘤。在这项研究中，研究小组发现高Gal1水平与疾病的侵袭性进展和较差的生存率有关。在HCC患者中也观察到Gal1升高与不良预后之间的联系。

今年早些时候， Wan\团队使用基因疗法来增加microRNA-22 (miR-22)，一种调节基因表达的非编码RNA，以研究其对肝癌的影响。该方法由Wan实验室助理专业研究员Ying Hu领导，在动物模型中显示miR-22过表达可减少肝脏炎症，治疗HCC，并且比Lenvatinib(一种fda批准的HCC药物)产生更好的生存结果。

研究人员指出，miR-22降低了包括Gal1在内的几个基因的活性。他们决定探索降低Gal1是否可能是miR-22治疗HCC的重要机制。

为了抑制Gal1，实验室使用了一种叫做igal1的短干扰RNA (siRNA)。siRNA被包装成腺相关病毒9，这种病毒更喜欢在肝脏中着陆。一旦进入肿瘤及其周围，igal1就能有效地沉默肿瘤和基质中的Gal1，基质是肿瘤内部和周围的支持组织。

沉默Gal1是肝癌的潜在治疗方法

“沉默Gal1可以减少极难治疗的HCC肿瘤，” Wan说。“此外，我们发现该疗法减少了肿瘤边缘间质中的Gal1，因此它对肿瘤微环境有很大影响。”

一些腺相关病毒传递的基因疗法已经被美国食品和药物管理局批准用于治疗遗传性疾病，如脊髓性肌萎缩症和b型血友病。然而，很少有研究人员探索使用这种方法治疗肿瘤。作者认为，这项研究和其他工作证明了基因疗法治疗癌症的潜力。

虽然抑制Gal1可能有益于人类HCC患者，但这种方法可能带来其他机会。

Gal1在许多类型的癌症中过度表达，包括乳腺癌、结肠癌和肺癌。此外，早在HCC发生之前，这种蛋白质就开始在患病的肝脏中积累。因此，可以考虑抑制Gal1预防HCC。

“沉默凝集素1可能是对抗肝癌的突破性策略，它提供了治疗HCC的潜力，以及预防的希望，为变革性治疗提供了一条途径。”