ACM是一种进行性和遗传性心脏病，目前没有治疗方法可以阻止其进展。虽然患者最初没有任何症状，但他们有较高的心律失常和导致心脏骤停的风险。随着病情发展，心脏会形成纤维化和脂肪组织斑块，从而导致心力衰竭。在这个阶段，患者需要心脏移植作为治疗。

超过50%的ACM病例是由一个桥粒体基因突变引起的，这些基因共同形成复杂的蛋白质结构，称为桥粒体。桥粒在单个心肌细胞之间形成“桥梁”，允许细胞以协调的方式收缩。大多数导致ACM的桥粒突变发生在一种叫做plakophilin-2的基因中。然而，对于这种基因突变如何导致这种疾病，我们知之甚少。为了改变这一点，Van Rooij实验室首先研究了携带plakophilin-2基因突变的ACM患者的人类心脏样本。该论文的第一作者Jenny (Hoyee) Tsui说:“我们发现ACM心脏纤维化区域的所有桥粒体蛋白和无序桥粒体蛋白水平较低。”Tsui:“此外，来自plakophilin-2突变患者的3D心肌组织无法以更高的起搏速率继续跳动，这类似于临床中看到的心律失常。”

小鼠ACM

然后，研究人员使用一种名为CRISPR/Cas9的遗传工具，在小鼠中引入人类plakophilin-2突变，以模拟ACM。这使他们能够更详细地研究疾病的进展。他们观察到，与ACM患者类似，携带这种突变的老年ACM小鼠有较低水平的桥粒蛋白和心脏松弛问题。引人注目的是，研究人员发现，即使在心脏收缩正常的年轻健康小鼠中，这种突变也降低了桥粒蛋白的水平。由此，他们得出结论，桥粒蛋白的缺失可能是由plakophilin-2突变引起的ACM发病的基础。

蛋白质的降解

​研究人员接着解释了桥粒蛋白的丢失。为此，他们研究了ACM小鼠的RNA和蛋白质水平。“与健康对照小鼠相比，我们的ACM小鼠的桥粒蛋白水平较低。然而，这些基因的RNA水平没有变化。我们发现这些令人惊讶的发现是ACM心脏中蛋白质降解增加的结果，”论文的共同第一作者Sebastiaan van Kampen解释说。Tsui补充说:“当我们用一种防止蛋白质降解的药物治疗ACM小鼠时，桥粒蛋白水平恢复了。更重要的是，桥粒蛋白水平的恢复改善了心肌细胞的钙处理，这对它们的正常功能至关重要。”

走向新疗法

这项研究的结果发表在《Science Translational Medicine》上，对ACM的发展提出了新的见解，并表明蛋白质降解可能是未来治疗的一个有趣的靶点。“蛋白质降解发生在我们身体的每个细胞中，对这些细胞的功能至关重要。为了克服未来疗法的副作用，我们需要开发专门防止心肌细胞中桥粒蛋白降解的药物，”Hubrecht研究所的小组负责人、该研究的最后一位作者Eva van Rooij解释说。因此，需要更多的研究来认识到这一点。在未来，这些新的特异性药物可能被用于阻止ACM的发作和预防进展。