9游总区生物报道： 2022年12月1日，国际学术期刊Advanced Science在线发表了中国科学院上海营养与健康研究所谢东研究组题为“PPDPF promotes the development of mutant KRAS-driven pancreatic ductal adenocarcinoma by regulating the GEF activity of SOS1” 的研究成果。该研究揭示了PPDPF在胰腺导管腺癌发生发展中的重要作用，并为KRAS突变的PDAC患者提供了有潜力的治疗策略。

　　胰腺癌是世界上最恶性的肿瘤之一，胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）约占胰腺癌的95%以上。PDAC患者5年总生存率不到5%。虽然手术是有效延长PDAC患者生存时间的唯一治疗手段，但肿瘤手术切除患者的5年生存率仍低于25%。尽管人们对胰腺癌的机制认识有了实质性的提高，但目前胰腺癌的治疗方法仍然非常有限。因此，探索胰腺导管腺癌发生发展的分子机制，有助于为PDAC的治疗提供潜在的分子靶点。

　　RAS基因是人类癌症中最常发生突变的致癌基因。98%的PDAC患者中KRAS发生突变，其中G12位点突变占 KRAS突变的97%。SOS1是RAS的一个重要的鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factors,GEF），通过将RAS结合的GDP转换为GTP，从而激活RAS。EGF激活EGFR后，SOS1被招募到细胞膜上，并催化RAS结合的GDP-GTP交换。CDC25和REM结构域是SOS1的核心结构域(合称为Cat结构域)，发挥催化功能。REM结构域包含一个能够与RAS-GTP结合的激活异构位点。该位点结合RAS-GTP后，可进一步激活负责催化的CDC25结构域，进而促进RAS的GDP-GTP交换。SOS1的GEF活性受到不同机制的调控，包括SOS1的膜定位、自抑制及MAPK对SOS1的C端结构域的磷酸化等。之前的研究显示GEF可以结合GTP。然而，目前对于GEF结合GTP的意义，以及SOS1是否能够结合GTP尚不清楚。

　　胰腺祖细胞分化与增殖因子(PPDPF)首次在斑马鱼中被报道。PPDPF是一种外分泌细胞决定因子，具有潜在的PDZ, SH2, SH3和GTP结合位点。但是PPDPF在胰腺癌中的生物学功能尚不清楚。

　　本研究发现PPDPF在胰腺癌中的表达显著升高，PPDPF高表达的患者预后较差。在胰腺导管腺癌小鼠模型中敲除Ppdpf显著抑制Kras突变驱动的PDAC的发生发展。此外，研究人员还证明了PPDPF可以结合GTP，并将GTP提供给SOS1，从而增强其GEF活性，促进KRAS的活化。该项研究揭示了PPDPF在PDAC中的新功能和KRAS活化调控的新机制，为PDAC提供了一个潜在的治疗靶点。

图. PPDPF调控KRAS活化的机制示意图